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Nature:最新发现一类DNA修复酶

放大字体  缩小字体 发布日期:2015-12-11  来源:Nature  作者:Elwood Mullins  浏览次数:2074
核心提示:今年的诺贝尔化学奖颁给了三位科学家们,以表彰他们在DNA修复的细胞机制方面的研究。当科学家们首次发现DNA的结构时,认为它的化学性质是极其稳定的,这使得它可以作为基因蓝图,将父母的基本特征传递给其后代。
       今年的诺贝尔化学奖颁给了三位科学家们,以表彰他们在DNA修复的细胞机制方面的研究。十月二十八日在《Nature》杂志上发表的一项最新研究,发现了一类新的DNA修复酶。

 

当科学家们首次发现DNA的结构时,认为它的化学性质是极其稳定的,这使得它可以作为基因蓝图,将父母的基本特征传递给其后代。尽管这一观点在公众当中仍然很流行,但生物学家们了解到,双螺旋结构实际上是一种高反应性的分子,它不断地被破坏,细胞必须不断地修复,以保护它所包含的基因信息。

 

这项研究的负责人、范德堡大学生物科学和生物化学副教授Brandt Eichman说:“这是一把双刃剑。如果DNA太过反应性,那么它就不能储存遗传信息。但是,如果它过于稳定,那么它就不允许生物体进化。

 

DNA双螺旋就像一架螺旋形梯子,糖和磷酸犹如梯子的两道扶手,支撑两侧。梯子的横档由相互交替的碱基对组成。在细胞分裂的过程中,DNA的两股螺旋梯会从中分来,以原来的碱基对序列为模版制造出一模一样的新梯状结构。通过这种方式,遗传信息便可传递给后代。

 

DNA损伤或病变有两个基本来源:环境来源,包括紫外线、有毒化学品和电离辐射;内部来源,包括一些细胞自己的代谢物(在正常代谢过程中产生的化学物质)、活性氧,甚至水。

 

本文第一作者、Eichman实验室博士后Elwood Mullins指出:“每天,人体的每个细胞中都会发生超过10000个DNA损伤事件,必须进行修复才能使DNA正常发挥作用。”

 

新发现的DNA修复酶是一种DNA糖基化酶,DNA糖基化酶是由Tomas Lindahl发现的一个酶家族,他获得了今年的诺贝尔化学奖,承认这些酶可通过一个称为碱基切除修复的过程去除受损的DNA碱基。这是目前生物学家已经确定的10个不同的基因修复途径中的第一个。

 

在碱基切除修复过程中,一个特定的糖基化酶分子在病变位置与DNA结合,并使双螺旋弯曲,这种方式会使受损的碱基从螺旋内部内翻转到外部。这种酶安装在翻转碱基的周围,并将其固定在一个位置,将其链接暴露于DNA的糖骨干,从而使酶与它分离。在损坏的碱基被移除后,其他的DNA修复蛋白进入,并用一个原始碱基取代它。

 

Eichman及其合作者发现,在蜡样芽孢杆菌(Bacillus cereus,一种土壤寄居菌,可引起一种称为炒饭综合征的食物中毒)中发现的一个糖基化酶AlkD,可以一种完全不同的方式起作用。它不需要碱基翻转来识别受损的DNA或修复它。

 

七年前,Eichman的研究小组发现,AlkD有一种不同于其他糖基化酶的结构。研究人员确定,这种酶能够找到带正电荷的受损DNA。这是烷基化的签名,将不同长度的碳氢原子链(甲基、乙基等)附着在受损碱基的特定位置上。带正电荷的烷基化碱基,是最丰富的和最有害的DNA损伤。然而,它们是高度不稳定的,这使得它们很难研究。

 

现在,研究人员在烷基化损伤切除的时候,捕获到了AlkD的结晶快照,并表明这种酶不使用碱基翻转。他们确定,相反,AlkD与DNA骨架和周围病变形成一系列的相互作用,病变仍堆放在双螺旋中。几个这样的相互作用,是由催化受损碱基切割的酶当中的三个氨基酸引起的。

 

根据研究人员介绍,AlkD有几个卓越性能:

 

它可以间接地识别受损碱基。AlkD通过与DNA骨干相互作用来确定病变,本身不接触受损的碱基。

 

只要它们是带正电荷的,就可以修复许多不同类型的病变。相比之下,其他糖基化酶使用的碱基翻转机制,依赖于这种酶当中一种相对紧密结合的口袋,所以每种糖基化酶被设计成只对有限数量的病变起作用。AlkD没有同类型的口袋,所以不限制于相同的方式。相反,AlkD使用的催化机制,只限于去除带正电的病变。

 

它能比其他糖基化酶切除更庞大的病变。碱基切除修复一般仅限于相对较小的病变。一种不同的途径,称为核苷酸切除修复,可处理较大的病变,如紫外线辐射损伤所造成的病变。然而,Eichman的团队发现,AlkD可以切除非常庞大的病变,如由抗生素yatakemycin引起的病变,这超出了其他糖基化酶的能力。

 

研究人员表示:“我们的研究显示,关于DNA修复我们仍然有很多需要了解的地方,而且还可能有其他的修复途径有待于我们发现。这的确表明,可以用我们认为不可能的方式去除更大范围的DNA损伤。细菌用其作为自己的优势,来保护自己免受它们生产的抗菌剂。人类甚至可能具有以类似方式运作的DNA修复酶,以消除复杂类型的DNA损伤。这可能也有临床意义,因为这些酶——如果它们存在,可能会降低某些药物的有效性,这些药物旨在通过关闭癌细胞复制的能力来杀死它们。”

 
 
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